In de verhaal-modus besturen spelers drie personages: Michael De Santa, Trevor Philips en Franklin Clinton - criminelen wiens verhalen met elkaar verbonden zijn terwijl ze missies voltooien. Sommige missies worden voltooid met slechts één personage en andere hebben er twee of drie. Buiten de missies kunnen spelers naar believen tussen personages wisselen door een richtingkompas op de HUD, hoewel deze functie op bepaalde punten in het verhaal beperkt is. Tijdens missies kunnen personages automatisch overschakelen om specifieke doelen te voltooien. Sommige overvallen bieden meerdere strategieën; Tijdens een overvalmissie kunnen spelers burgers heimelijk overmeesteren met een verlammend middel of de locatie opvallend bestormen met getrokken wapens.
Elk personage heeft een set van acht vaardigheden die hun vaardigheid op specifieke gebieden, zoals schieten en rijden, vertegenwoordigen. Hoewel vaardigheden verbeteren door het spel, heeft elk personage standaard een vaardigheid met expertise (bijvoorbeeld Trevors vliegvaardigheid). De achtste "speciale" vaardigheid bepaalt de bekwaamheid in een vaardigheid die uniek is voor elk personage. Michael gaat in gevechten over op bullet time, Franklin vertraagt de tijd tijdens het rijden, en Trevor richt twee keer zoveel schade aan vijanden aan terwijl hij de helft van de schade oploopt tijdens gevechten. Een meter op de HUD van elk personage raakt leeg wanneer een vaardigheid wordt gebruikt en wordt opnieuw gegenereerd wanneer spelers bekwame acties uitvoeren (bijvoorbeeld driften in voertuigen als Franklin of headshots uitvoeren als Michael).
